DREADDs的特异性配体是CNO（氯氮平-N-氧化物），这是FDA批准的上市药物—氯氮平的代谢产物，体内应用相对安全。CNO广泛应用于体外培养的神经元以及小鼠和大鼠等动物实验。对动物实验而言，CNO可以通过静脉或腹腔注射给药，也可以将其掺在食物或者饮用水中，后者对于长期实验更加方便，可避免注射时的人为因素影响，但是这种方式很难控制CNO 的摄取率，给药剂量通常为1-10mg/kg。此外，CNO还存在着一些亟待改进的地方，例如药物动力学缓慢，给药后约5-10min开始作用于神经元，在45min后或更晚的时间到达峰值；脑渗透性有限，可能需要较大的剂量才能激活DREADDs；代谢不稳定，CNO还可能被代谢为氯氮平，导致非特异性的作用及其他副作用。然而，2020年《nature neuroscience》上发表的一篇研究表明，另一种人工合成化合物DCZ（去氯氯氮平）是一种更为高效的DREADDs激动剂，它的结构与氯氮平相似，仅去除了一个氯原子。DCZ相比于CNO表现出了更高的DREADDs特异性和亲和力，达到显著效应所需的剂量小（约0.1mg/kg）、作用速度快，且具有更高的脑渗透性和代谢稳定性，但其长期作用的潜在副作用尚未完全了解，仍有待进一步的研究评估。